Neurodegeneration mit Eisenablagerung im Gehirn
(Neurodegeneration with brain iron accumulation, NBIA)
(früher: Hallervorden-Spatz-Syndrom)
(Artikel entstanden und überarbeitet in Zusammenarbeit mit Angelika Klucken, www.hoffnungsbaum.de)
Oberbegriff für eine Gruppe von Erkrankungen, deren gemeinsames Merkmal Eisenakkumulation in den Basalganglien ist
Epidemiologie:
- Prävalenz geschätzt 1-3 : 1 000 000
Ätiologie:
- Überwiegend autosomal-rezessive Vererbung
- Ca. 50% der Fälle sind verursacht durch Mutationen im Bereich des PANK-2 Gens (Pantothenat Kinase) auf Chromosom 20p13. In diesen Fällen spricht man auch von einer Pantothenat-Kinase assoziierten Neurodegeneration (PKAN)
- Ca. 20-30% der Fälle sind verursacht durch ein kürzlich definiertes Gen
- Seltene Formen:
- Infantile Neuroaxonale Dystrophie (INAD) bzw. Neuroaxonale Dystrophie (NAD) (früher: Seitelberger-Syndrom); verursacht durch Mutationen im PLA2G6 Gen; Eisenablagerungen sind hier nicht immer nachweisbar
- Neuroferritinopathie; verursacht durch Mutationen im FTL-Gen; tritt erst bei Erwachsenen auf
- Acoeruloplasminämie; verursacht durch Mutationen im CP-Gen; tritt nur bei Erwachsenen auf
- Kufor-Rakeb-Erkrankung (KRD) mit ATP13A2-Mutationen (PARK9)
- FAHN (Fatty Acid Hydroxylase-related Neurodegeneration); verursacht durch Mutationen im FA2H-Gen
- Alle Krankheitsformen, deren Ursache (noch) unbekannt ist, bezeichnet man als "idiopathische NBIA"
Pathogenese der PKAN:
- Die Pantothenat-Kinase ist ein essenzielles Regulatorenzym der Coenzym A-Biosynthese und phosphoryliert Pantothenat (=Vit. B5) zu 4'-Phosphopantothenat
- Ein Mangel an 4'-Phosphopantothenat führt wahrscheinlich zu einer Cysteinüberladung der Zellen
- Es kommt zu einer erhöhten Eisenbindung durch das Cystein und damit zu einer vermehrten Eisenablagerung in den Basalganglien, im Globus pallidus sowie in der Substantia nigra pars reticularis
- Die fehlerhafte Coenzym-A-Biosynthese selbst sowie die daraus resultierenden Eisenablagerungen führen zu einer Beeinträchtigung der Mitochondrienfunktion sowie zu einer toxischen Schädigung der efferenten Neuronen dieser Gehirnregionen
- Eine Gemeinsamkeit der meisten Formen von NBIA scheint in einer gestörten Funktion von Membran-Aufbau und -reparatur in der Zelle zu liegen
Klinik:
- Klassische, frühkindliche Form:
- Beginn im Mittel mit 3½ Jahren, rasche Progredienz
- Häufiges Hauptsymptom Gangunsicherheit
- Extrapyramidalmotorische Symptome: Dystonie, Dysarthrie, Rigidität, Choreoathetose
- Progredienter mentaler Abbau (Demenz), fakultativ
- Zeichen einer Schädigung des 1. motorischen Neurons: Spastik und Hyperreflexie
- Retinitis pigmentosa
- Es kommt häufig zu einer schubweisen Verschlechterung der Symptomatik
- Atypische Form:
- Beginn im Mittel mit 13½ Jahren, langsamere Progredienz
- Häufiges Erstsymptom: Sprachprobleme
- Häufig psychiatrische Symptome mit impulsivem Verhalten, Wutausbrüchen, Depressionen und raschen Stimmungswechseln
- Tic-Störungen
Diagnose:
- Im T2-gewichteten cMRT zeigen sich, bedingt durch die Eisenablagerungen, hypointense Areale im Bereich des Globus pallidus. Eine Hyperintensität, umgeben von den hypodensen Arealen (sogenanntes "Eye of the Tiger sign") ist pathognomonisch für die PKAN, also für das Vorliegen einer PANK2-Mutation
- Molekulargenetische Diagnostik des PANK2-Gens bzw., je nach Symptomatik und Alter bei Erkrankungsbeginn, der anderen krankheitsverursachenden Gene
- Augenärztliche Untersuchung
- Psychometrische Testung
Therapie:
- Kausale Therapieansätze:
- Therapieversuche mit Vitamin B5 waren nicht von Erfolg. Bei early-onset PKAN hilft Vitamin B 5 nicht, bei später einsetzender PKAN gab es höchstens leichte transiente Effekte
- Zur Zeit laufen in Italien und den USA Therapieversuche mit dem die Blut-Hirn-Schranke überwindenden Eisen-Chelator Deferiprone. Die Studienergebnisse stehen noch aus. Möglicherweise verzögert Deferiprone den Krankheitsverlauf
- Symptomatische Therapie:
- Physiotherapie, Ergotherapie, Logopädie
- Baclofen (Lioresal (R), oral oder intrathekal) oder Botulinumtoxin-Injektionen gegen die Spastik
- Benzodiazepine, Tetrabenazin, Trihexyphenidylhydrochlorid (Artane), evtl. auch Antikonvulsiva
- Tiefenhirnstimulation (DBS, Deep Brain Stimulation) gegen die Dystonie, insbesondere bei PKAN, wo Dystonie das vorherrschende Symptom ist
- Humangenetische Beratung
Prognose:
- Exitus letalis im 2.-3. Lebensjahrzehnt (bei INAD und sehr frühen und schweren PKAN-Verläufen eventuell schon in der 1. Lebensdekade)
- Atypische Formen: Verläufe über 40 Jahre und länger sind möglich
Terminologie:
- Hallervorden war aktiv am Euthanasie-Programm während des 3. Reichs beteiligt, weshalb der Begriff Hallervorden-Spatz-Syndrom nicht mehr verwendet werden sollte
Links und Literatur:
- Deutsche NBIA Vereinigung: http://www.hoffnungsbaum.de/
- OMIM-Datenbank (Online mendelian inheritance in men): http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/
- Genereviews: Gregory, Allison, Hayflick, Susan (2002-2010): Pantothenate-Kinase Associated Neurodegeneration
- Blank C, et al. (2003). Pantothenat Kinase assoziierte Neurodegeneration (Hallervorden-Spatz-Syndrom) - von der Molekulargenetik zur Therapie?
- Hallervorden J, Spatz H. (1922). Eigenartige Erkrankung im extrapyramidalen System mit besonderer Beteiligung des Globus pallidus und der Substantia nigra. Z gesamte Neurol Psych 79: 254-302
- Gregory A, Polster BJ, Hayflick SJ (2009). Clinical and genetic delineation of NBIA. J Med Gen 46: S. 73-80
- Hayflick S, et al. (2003). Genetic, clinical and radiographic delineation of Hallervorden-Spatz Syndrome. N Engl J Med 348: 33-40
- Swaiman K. (1991). Hallervorden-Spatz syndrome and brain iron metabolism. Arch Neurol 48: 1285-93
- Rouault T. (2001). Iron on the brain. Nature genetics 28: 299-300
NBIA-Patientenregister, Spezialambulanz und Forschungszentrum in Deutschland:
Helmholtz Zentrum München / Institut für Humangenetik
Dr. med. Tobias Haack
Ingolstädter Landstraße 1
D-85764 Neuherberg
Tel.: ++49 (0)89 3187-2495