Neurodegenerative Erkrankung mit Eisenablagerung im Gehirn
(Neurodegeneration with brain iron accumulation, NBIA)
(früher: Hallervorden-Spatz-Syndrom)
(Pantothenat-Kinase assoziierte Neurodegeneration, PKAN)
Epidemiologie:
- Prävalenz 1 : 1 000 000 (?)
Ätiologie:
- Autosomal-rezessive Vererbung
- 2/3 der Fälle sind verursacht durch Mutationen im Bereich des PANK-2 Gens (Pantothenat Kinase) auf Chromosom 20p13. In diesen Fällen spricht man auch von einer Pantothenat-Kinase assoziierten Neurodegeneration (PKAN)
- Die Ursache der Erkrankung bei dem verbleibenden Drittel ist unbekannt
Pathogenese:
- Die Pantothenat-Kinase ist ein essenzielles Regulatorenzym der Coenzym A-Biosynthese und phosphoryliert Pantothenat (=Vit. B5) zu 4'-Phosphopantothenat
- Ein Mangel an 4'-Phosphopantothenat führt zu einer Cysteinüberladung der Zellen
- Es kommt zu einer erhöhten Eisenbindung durch das Cystein und damit zu einer vermehrten Eisenablagerung in den Basalganglien, im Globus pallidus sowie in der Substantia nigra pars reticularis
- Dies führt zu einer toxischen Schädigung der efferenten Neuronen dieser Gehirnregionen
Klinik:
- Klassische, frühkindliche Form:
- Beginn im Mittel mit 3½ Jahren, rasche Progredienz
- Häufiges Hauptsymptom Gangunsicherheit
- Extrapyramidalmotorische Symptome: Dystonie, Dysarthrie, Rigidität, Choreoathetose
- Progredienter mentaler Abbau (Demenz)
- Zeichen einer Schädigung des 1. motorischen Neurons: Spastik und Hyperreflexie
- Retinitis pigmentosa
- Es kommt häufig zu einer schubweisen Verschlechterung der Symptomatik
- Atypische Form:
- Beginn im Mittel mit 13½ Jahren, langsamere Progredienz
- Häufiges Erstsymptom: Sprachprobleme
- Häufig psychiatrische Symptome mit impulsivem Verhalten, Wutausbrüchen, Depressionen und raschen Stimmungswechseln
- Tic-Störungen
Diagnose:
- Im T2-gewichteten cMRT zeigt sich, bedingt durch die Eisenablagerungen, eine Hypointensität im Bereich des Globus pallidus oder ein sogenanntes "Eye of the Tiger sign". Letzteres ist pathognomonisch für die PKAN, also für das Vorliegen einer PANK2-Mutation
- Molekulargenetische Diagnostik des PANK2-Gens
- Augenärztliche Untersuchung
- Psychometrische Testung
Therapie:
- Vitamin B5 (Pantothenat, Bepanthen (R)-Lösung) 150mg/kg KG
- Ein Substratüberschuss an Vitamin B5 (1000-fache der normalen Tagesdosis von 5 mg/d) soll bei vorhandener Restaktivität der PANK zu einer ausreichenden 4'-Phosphopantothenat Synthese führen
- Diese Therapie ist nicht durch empirische Studien belegt, es gibt jedoch Einzelfallberichte über eine sehr gute Wirksamkeit
- Symptomatische Therapie:
- Physiotherapie, Ergotherapie, Logopädie
- Baclofen (Lioresal (R)) oder Botulinumtoxin-Injektionen gegen die Spastik
- Stereotaktische Chirurgie (?)
- Tiefenhirnstimulation (DBS, Deep Brain Stimulation) (?)
- Humangenetische Beratung
Prognose:
- Klassische Form: Exitus letalis im 2.-3. Lebensjahrzehnt
- Atypische Form: Verläufe über 40 Jahre und länger sind möglich
Terminologie:
- Hallervorden war aktiv am Euthanasie-Programm während des 3. Reichs beteiligt, weshalb der Begriff Hallervorden-Spatz-Syndrom nicht mehr verwendet werden sollte
Links und Literatur:
- Deutsche NBIA Vereinigung: http://www.hoffnungsbaum.de/
- OMIM-Datenbank (Online mendelian inheritance in men): http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/
- Blank C, et al. (2003). Pantothenat Kinase assoziierte Neurodegeneration (Hallervorden-Spatz-Syndrom) - von der Molekulargenetik zur Therapie?
- Hallervorden J, Spatz H. (1922). Eigenartige Erkrankung im extrapyramidalen System mit besonderer Beteiligung des Globus pallidus und der Substantia nigra. Z gesamte Neurol Psych 79: 254-302
- Hayflick S, et al. (2003). Genetic, clinical and radiographic delineation of Hallervorden-Spatz Syndrome. N Engl J Med 348: 33-40
- Swaiman K. (1991). Hallervorden-Spatz syndrome and brain iron metabolism. Arch Neurol 48: 1285-93
- Rouault T. (2001). Iron on the brain. Nature genetics 28: 299-300